心房頻脈性不整脈の低エネルギー停止の方法および装置

专利摘要:
心房性不整脈を治療する方法は埋め込み型不整脈治療装置を構成することを伴い得る。装置は、埋め込みの後の、患者は完全に意識があり、かつ任意の疼痛抑制薬剤が切れた後に、構成され得る。装置は、不整脈の検知に応答して、電極の遠隔電場構成によって、患者にフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療を適用するようにさせられている。その後、治療に応答して、患者の痛覚および治療の有効性の表示を受領することができる。これを受けて、治療パラメータのセットの少なくとも１つが調整され、患者に耐えられる痛覚で有効な治療が提供されると判定されるまで、前記工程が繰り返される。その後、装置は、患者において検知された不整脈を、決定された治療パラメータのセットによって、自動的に治療するようにプログラムされる。
公开号:JP2011505989A
申请号:JP2010538168
申请日:2008-12-11
公开日:2011-03-03
发明作者:アンブローシ、クリスティーナ；エフィモフ、イゴール；ブイ． フェドロフ、バディム；ブイ． フォイル、ケリー；エム． リプリンゲル、クリスタル
申请人:ワシントン ユニバーシティ イン セント ルイスＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ；
IPC主号:A61N1-39

专利说明:

[0001] 本発明は、心房細動（「ＡＦ」）および心房粗動（「ＡＦｌ」）のような心房性不整脈の治療一般に関する。より詳細には、本発明は、ＡＦおよびＡＦｌを維持するリエントリー機構を不安定にして停止させるためにフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療(phased unpinning far-field therapy)を提供する埋め込み型装置からの低エネルギーの電気刺激を用いた装置および方法に関連する。]
背景技術

[0002] 心房頻脈性不整脈は、現在約２３０万人の米国人が罹患していると推測される、最も一般的な心房性不整脈である。心房頻脈性不整脈には、ＡＦおよびＡＦｌという２つの主な型が存在し、それらの型は、慢性型において、それぞれ約１０：１の相対的な発生率を有する。現在の予測では、２０５０年までに、約１２００〜１５００万人の米国人がＡＦに罹患するであろうことが予想されている。その問題の影響力の大きさは、血栓塞栓性卒中、うっ血性心不全（「ＣＨＦ」）、認知機能障害や、場合により、死亡率の増加といった、そのよく述べられている臨床的帰結によって拡大される。]
[0003] 様々な因子が、ＡＦおよびＡＦｌの開始および維持を促進し得る。冠動脈疾患、心膜炎、僧帽弁疾患、先天性心疾患、ＣＨＦ、甲状腺中毒性心疾患および高血圧を含むいくつかの心疾患は、患者をＡＦに罹患し易くし得る。これらのうちの多くは、心房内圧を増大させることにより、および／または心房拡張を引き起こすことにより、ＡＦを促進すると考えられる。ＡＦはまた、いかなる疾患または全身性疾患の徴候も有さない患者、すなわち「孤立性ＡＦ」として知られている状態、においても生じ、これは主として自律神経系に関わっている。]
[0004] ＡＦおよびＡＦｌの双方はリエントリー（興奮旋回）機構によって維持される。具体的には、心房組織が自身を持続的に興奮させて、リエントリー性の、すなわち円形または竜巻状の興奮パターンを生じる。ＡＦｌは、一般に、機能的または解剖学的ブロックラインの回りを回転し得るマクロリエントリー回路として定義される。右心房の上大静脈と下大静脈との間の領域、および左心房の肺静脈領域を含む主な器官は、通常、１つまたはいくつかの同時に存在するリエントリー回路を決めることに関与する。リエントリーの周期長（「ＣＬ」）が比較的長いままである場合には、一対一伝搬が心房全体にわたって存続し得、ＡＦｌが観察され得る。しかしながら、リエントリー回路のＣＬが十分に短い場合には、リエントリー回路によって生成された興奮波は周囲の心房組織で壊れ、ＡＦが結果として起こり得る。ＡＦｌ中またはＡＦ中の電気記録図の形態は、不整脈をもたらすリエントリー回路の解剖学的位置および頻度に依存する。]
[0005] ＡＦとＡＦｌとの間には明白な相互作用がある。ＡＦｌは、単一の一定で安定したリエントリー回路の存在として定義される。他方では、ＡＦは、リーディングサークルタイプ（マザーローター）の多重リエントリー波が、局所的な興奮性、不応性、および解剖学的構造によって決定される方向に連続的に循環する、無作為な活性化に起因し得る。ＡＦは、自発的に、または薬剤投与、ＤＣ電気除細動または心房ペーシングのような介入の結果として、ＡＦｌに転換され得、そして逆もまた同様である。]
[0006] ＡＦは、世界で最も一般的な臨床的不整脈であり、高齢化により、ますます増大する罹患率および死亡率の原因になる可能性を有する。一部の患者、特に発作性ＡＦを有する患者には、薬剤治療に対するいくつかの選択肢が存在するが、薬物療法は効果がないことがある。さらに、抗不整脈薬は深刻な催不整脈性副作用を有し得る。従って、ＡＦの非薬物
治療が必要とされている。]
[0007] ＡＦの薬物治療の１つの代替案は、心臓アブレーション処置である。アブレーション技術においては多くの進歩があったが、これらの処置は危険を伴わないわけではない。そのような危険性としては、心穿孔、食道損傷、塞栓症、横隔神経損傷および肺静脈狭窄を挙げることができる。現在、市場には心房頻脈性不整脈の治療用の埋め込み型装置も存在する。これらの装置のうちのいくつかは、抗頻脈ペーシング（「ＡＴＰ」）としても知られる近傍電場オーバードライブ・ペーシング、従来の高エネルギーの遠隔電場除細動ショック、またはそれらの組み合わせを適用する。ＡＴＰは、リエントリー回路の興奮間隙を刺激するために、爆発的なペーシング刺激を、一つのペーシング部位において、経験的に選択した周波数で与え、回路を途絶させて、停止させることにより作用する。ＡＴＰはより遅いＡＦＩには有効となり得るが、ＡＴＰの有効性は、約２００ミリセカンド（「ｍｓ」）未満のＣＬに対して減少し得、より速いＡＦｌおよびＡＦには効果がないことがある。ＡＴＰの失敗は、ペーシングリードがリエントリー回路から離れて位置し、ペーシングに誘発された波頭が、前記回路に到達する前に消滅する場合に起こり得る。これは、より速い不整脈に対して、かなり可能性が高いシナリオであり得る。]
[0008] 心房性不整脈が治療されてきた別の方法は、除細動ショックを与える間に患者は鎮静状態にさせられる標準的な体外除細動器によるものである。心房性不整脈に用いるために特に設計された、特許文献１に開示されているような、外部除細動システムも存在した。しかしながら、不整脈を効果的に停止させることができる外部ショックを、身体上に外部から配置される電極によって提供するために、そのようなシステムは埋め込み型装置によって必要とされるよりも高いエネルギーショックを提供しなければならない。さらに、外部から印加されるショックは必然的により多くの骨格筋系を動員し、患者により多くの疼痛および不快感をもたらす可能性がある。]
[0009] 再発性持続的ＡＦを有する患者に対する別の治療法は、チャームズに付与された特許文献２、ミロウスキーに付与された特許文献３、およびアダムズに付与された特許文献４に記載されているような、植え込み型心房除細動器（「ＩＡＤ」）である。初期の臨床試験は、ＩＡＤがＡＦに対して高い特異性および感度を有しており、安全で有効なショックをもたらすことを示したが、好結果の電気除細動に必要とされるエネルギーレベルは痛覚閾値を超えることがある。０．１Ｊを超える心内膜電気除細動ショックエネルギーは不快であるとされており（非特許文献１）、患者はこれより高いエネルギーレベルを識別することはできない。痛覚閾値は、自律神経性系の緊張、薬剤の存在、電極の位置およびショック波形を含む多くの因子に依存する。さらに、痛覚閾値は患者毎に異なり得る。]
[0010] 様々な手法が、有効な心房細動に必要なエネルギーレベルを低減しようと努力してきた。例えば、ケンナイトに付与された特許文献５、ペンデカンティらに付与された特許文献６〜８、スウらに付与された特許文献９〜１０のような多くのシステムは、心房除細動ショックに必要なエネルギーレベルを低減するための心房ペーシングパルスの印加を開示している。ペーシングパルスによってもたらされるエネルギーは、除細動ショックと比べて、比較的僅少である。モンジェオンらに付与された特許文献１１は、心房性不整脈を停止するために、心房に低エネルギーのパルスバーストのサイクルを適用することを開示している。ワーマンらに付与された特許文献１２は、心房除細動パルスを与える前に、低レートの心室ペーシングを適用することを開示している。スウらに付与された特許文献１３〜１４は心房除細動パルスを与える前に、心房ペーシングパルスおよび心室ペーシングパルスの双方を与えることを開示している。クーパーら付与された特許文献１５は、１つのより大きなエネルギーの除細動パルスの代わりに、２つの低エネルギーの連続した除細動パルスを与えること開示している。]
[0011] 他のシステムは、患者の心房除細動ショックに関連する疼痛の感知を低減しようとしてきた。例えば、アダムズに付与された特許文献１６は、ショックから生じる疼痛信号の伝達を妨げるために、ショックの領域の神経構造の磁気刺激を適用する。スウェドレーらに付与された特許文献１７およびクロールらに付与された特許文献１８は、衝撃パルスによって引き起こされる感知される疼痛および驚愕反応を軽減するために、高電圧衝撃パルスの適用する前に、「プレパルス」を適用することを開示している。クロールらに付与された特許文献１９は、心房細動の検知した際に疼痛を抑制するために、抗頻拍ペーシングと組み合わせた薬物送達システムを開示している。ベンサーに付与された特許文献２０は、様々なショックレベルに応答して、意識消失の患者の物理的変位を測定し、過度の不快感を引き起こさないショックを提供するように、不整脈治療装置をプログラムする。]
[0012] 米国特許第５，９２８，２７０号
米国特許第３，７３８，３７０号
米国特許第３，９４２，５３６号
米国特許第５，２６５，６００号
米国特許第号５，７９７，９６７号
米国特許第６，０８１，７４６号
米国特許第６，０８５，１１６号
米国特許第６，２９２，６９１号
米国特許第６，５５６，８６２号
米国特許第６，５８７，７２０号
米国特許第５，６２０，４６８号
米国特許第５，８４０，０７９号
米国特許第６，２４６，９０６号
米国特許第６，５２６，３１７号
米国特許第６，３２７，５００号
米国特許第５，７９２，１８７号
米国特許第６，７１１，４４２号
米国特許第７，１５５，２８６号
米国特許第５，９２５，０６６号
米国特許第７，１４２，９２７号]
先行技術

[0013] ラドウィグ、ケイ．エイチ．(Ladwig, K.H.)、マルテン−ミッターク、ビー．( Marten-Mittag, B.)、レーマン、ジー．(Lehmann, G.)、グンデル、エイチ．(Gundel, H.)、サイモン、エイチ．(Simon, H.)、アルト、イー．(Alt, E.)、「Absence of an Impact of Emotional Distress on the Perception of Intracardiac Shock Discharges」、International Journal of Behavioral Medicine、２００３年、１０（１）：第５６〜６５頁]
発明が解決しようとする課題

[0014] これらの努力にもかかわらず、所与の患者の痛覚閾値を超えることなく、また薬物治療またはアブレーション治療に頼ることなく、好結果の電気的治療を可能にする改善された心房性不整脈治療方法および装置の要求が依然として存在する。]
課題を解決するための手段

[0015] 本開示の方法および装置は、所定の患者の痛覚閾値を超えることなく、埋め込み型シス
テムと共に、ＡＦおよびＡＦ１の好結果の治療を可能にする仮想電極分極（「ＶＥＰ」）を利用することができる。これは、ペーシング電極近傍の１つだけの小領域ではなく、心房組織の複数の領域を同時に遠隔電場によって興奮させることによって、可能となる。前記興奮はＡＦｌおよびＡＦの双方に対してより効果的であり得る。前記方法は、典型的には、１つのみの高エネルギーの（約１〜約７ジュール）単相もしくは二相ショック、または遠隔電場電気刺激の２つの異なるベクトルからの２つの連続した単相ショックを用いる従来の除細動治療とは異なり得る。患者の痛覚閾値の相違を考慮するために、埋め込み型の装置の較正および操作の間に痛覚閾値を推定する際に、患者に対するリアルタイムフィードバックが提供され得る。]
[0016] 本開示の実施形態の方法および装置は、低電圧フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療を用いて、大静脈間領域または繊維化領域などの心筋の不均質部に固定化しているマザーローターのコアを不安定化するか、または停止させることができる。このアンピニングピン留め解消方法によれば、従来の高エネルギー除細動と比較して、除細動エネルギーにおいて２０倍の低減を得ることができ、したがって、患者の痛覚閾値を超えることなく、好結果の電気除細動を可能にする。]
[0017] 時間領域および周波数領域の適正範囲における遠隔電場低エネルギー電場刺激の印加は、リエントリーのコア近傍の興奮間隙を選択的に興奮させることにより、リエントリー回路を中断し停止させることができる。回路のコア近傍の興奮間隙の刺激により、リエントリーは途絶され、停止させられ得る。リエントリー回路は、リエントリーのコアを構成する機能的または解剖学的不均質領域に固定されている。不均質領域近傍の領域（リエントリーのコアの領域を含む）は、印加される電場に応じて、周囲のより均質な組織と比較して、より大きな分極を経験するであろう。したがって、リエントリーのコア近傍の領域を、非常に小さな電場によって優先的に興奮させて、固定したリエントリー回路を不安定にするか、または停止させることができる。一旦不安定になったならば、後続のショックはより容易に不整脈を停止させ、正常洞調律を回復することができる。]
[0018] 仮想電極興奮は、リエントリーのコア近傍のリエントリー経路または興奮間隙の臨界部分を脱分極化するために、局所的な抵抗性不均質部において用いることができる。本発明の態様に従った心房性不整脈を停止させるためのフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療のための様々なショックプロトコルが考えられる。一態様において、リエントリーは直接停止させられるか、または不安定にさせられて、次いで付加的な刺激によって停止させられる。低エネルギー刺激は痛覚閾値を下回ることができ、それにより、患者に不安や不快な副作用を生じさせ得ない。別の態様において、フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療は、検知された心房性不整脈に応答して与えられ、フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療に対するフォローアップ療法として治療後ペーシングが行われる。]
[0019] この低エネルギーの停止方法をさらに最適化するために、多重電場構成を用いて、リエントリーのコア近傍の興奮間隙を最適に興奮させて、リエントリー回路を途絶させることができる。これらの電場構成は、いくつかの除細動リード／電極を、冠状静脈洞（遠位電極および近位電極の双方によって）、右心耳、および上大静脈に配置することにより行うことができる。別の実施形態では、電極を心房中隔に配置することができる。電場は、これらの電極のうちの任意の２つ以上のものの間、並びにこれらの電極のうちの１つと、装置自体との間（ホット・キャン構成(hot can configuration)）に与えられ得る。別の態
様では、電極セグメントのうちの１つ以上に選択的にエネルギーを与える能力を備えたセグメント化電極を用いることができる。次に、電場ベクトルの調整を用いて、一組のショックの印加内において、または、試行毎に、心房全体の最大の適用範囲を達成することができる。使用される最適な電場および適正な場のシーケンスもまた、各患者に対して試行錯誤によって探ることができる。]
[0020] 本発明の別の態様では、治療のために痛覚閾値プロトコルが実施される。前記装置および複数の除細動リードは、鎮静状態または麻酔下の患者に埋め込まれる。患者が鎮静または麻酔薬の効果から完全に解放されると、前記装置は、埋め込みリードに個々に問い合わせるように指示され、刺激は双方のリードの間、および前記キャンとリードとの間で活性化される。患者は、各刺激に対して不快感のレベルを示すように求められる。刺激エネルギーは、初期には低い値に設定され、次いで、ランプアップモードで増大される。また、患者は、いつ彼らの痛覚閾値に達したかを示すように求められる。装置に予め保存されているデフォルトの最大刺激エネルギーレベルは、このプロトコルを通じて決定されたカスタム値と置き換えられ、装置は、治療をこれらのカスタム値より低いエネルギーレベルに制限するようにプログラムされる。]
[0021] 本発明の別の態様において、治療の特定の態様を容易にするために、リエントラントループの推定位置に関する、様々な供給源、例えば患者の心電図または磁気共鳴画像からの前治療外部情報が用いられ得る。そのような外部情報は、アブレーションまたは薬物療法のような代替治療と比べて、前記処置に対する患者の適応性を判定するため、およびリード選択および配置を決定するため、または初期リードエネルギー印加パターンを決定するために、用いることができる。]
[0022] 本発明の別の態様において、不整脈の電気記録図の形態は、文書化され、保存され、予め保存された形態と比較することができる。リエントリー回路の解剖学的位置は、各患者に特有である心房の特定の解剖学的構造および生理学的リモデリングによって判定され得る。前記実施形態は、心房性不整脈のいくつかの形態は他のものより高い周波数を有して生じる傾向にあるという観測を利用する。治療法のパルスシーケンスの最適化は、各電気記録図形態に対して別々に行われ、将来の不整脈の停止のためにメモリに保存され得る。不整脈が検知されると、その不整脈の電気記録図の形態は既知であるかが判定され得る。既知である場合には、その不整脈を変換するために、メモリに保存された最適化した治療法を適用し得る。]
[0023] 本発明の態様において、心房頻脈性不整脈を不安定化および停止するための方法は、心房の電気的活動の感知から、心房頻脈性不整脈の開始を検知することと、最小のまたは支配的な不整脈ＣＬを推定することと、心室の電気的活動を感知して、心室Ｒ波を検知することと、１サイクルまたは数サイクルのＡＦ／ＡＦｌ中に、検知されたＲ波と同期して、遠隔電場による心房電気ショック／刺激を、２〜１０パルスのパルス列として与えることと、任意で、感知した心房細動周期長（「ＡＦＣＬ」）最小値の概ね約２０％〜約９９％のＣＬで心房ペーシングを与えることと、（ａ）Ｒ波検知を用いて心室受攻期を判定して、心房のショックにより、心室性細動の誘発を防止または抑制することと、（ｂ）異なる埋め込み心房除細動リードを通じて電気ショックを印加し、続いて心房興奮を感知することによって、心房興奮閾値を決定することと、（ｃ）埋め込みおよび較正手順の双方の間、および装置学習アルゴリズムの実行の間に、患者によって提供される情報を用いるフィードバック回路によって痛覚閾値を決定することと、（ｄ）異なる埋め込み心房除細動リードを通じて電気ショックを印加し、続いて心室興奮を感知することにより、心室遠隔電場興奮閾値を決定することと、（ｅ）心房興奮閾値を上回るエネルギーでいくつかのパルスを連続して与えることにより、心房に遠隔電場の刺激を与えることと、前記埋め込みリードの各々における電流は、最小ＡＦＣＬの約２０％〜約９９％の割合で与えられることと、遠隔電場ショックによって不整脈の停止が達成されない場合には、該方法は、さらに、感知したＡＦＣＬ最小値の約２０％〜約９９％のＣＬを有する近傍（または遠隔電場）心房ペーシングを与えることをさらに含むことと、（ｆ）不整脈の停止が達成されたかを判定することと、（ｇ）工程（ｆ）で判定した際に、不整脈の停止が達成されていない場合には、心房除細動が達成されるまで、工程（ｄ）、工程（ｅ）および工程（ｆ）は、よ
り高振幅の電流および／または異なるリード構成および刺激パラメータで、１回以上繰り返されることとを含む。]
[0024] 本発明の別の態様において、心房除細動を必要とする心房を治療するための埋め込み型心臓治療装置は、電気記録図信号を生成するために異なる位置に配置された１つ以上の埋め込み電極を備えた１つ以上のセンサーと、異なる心房部位の近傍電場ペーシングのために異なる位置に配置された１つ以上のペーシング埋め込み電極と、遠隔電場からの電流送出のために異なる位置に配置された１つ以上の埋め込み除細動電極と、電気ショックのパルス列を与えることができ得る埋め込み型装置または外部装置とを備える。]
[0025] １つの例示的な実施形態において、埋め込み型装置は左鎖骨のすぐ下に埋め込まれる。この位置は、装置を心臓の長手方向の解剖学的軸線（心尖および心室中隔と交差する心臓の中心を通る軸線）と概ね整合させて配置する。電極がこのように埋め込まれる場合、装置および電極の配置は、傘の頂部に構成が類似している。すなわち、装置は傘の石突きを構成し、電極は傘の骨を構成する。装置の電極は、刺激の電場を達成する連続した順番でエネルギーを与えられる。その順番は、傘の布地の三角形を、時計回りまたは反時計回りのいずれかで、またはカスタムシーケンスで、次々に「刺激する」ことに類似している。一態様において、右心室リードは埋め込みの一部として配置される。別の態様では、心室リードを配置せず、リードの埋め込み中にリードが心臓弁を通過する必要性を排除する。リードは能動的な固定であってもよいし、または受動的な固定であってもよい。]
[0026] 別の態様において、前記装置は、完全に自動的であり得る、すなわち、心房性不整脈が検知されると、ショックプロトコルを自動的に与える。別の態様において、前記装置は手動でショックを与えることができる、すなわち、前記装置は、医師に装置がショックプロトコルを与えることを許可させるように患者を促すことができ、または、装置は、検知し不整脈を停止するために、ショックプロトコルを与えるように装置に自分で指示するように患者を促すことができる。別の態様において、装置は半自動的であり得る、すなわち、「ベッドサイド」監視ステーションを用いて、心房性不整脈が検知された場合に、ショックプロトコルを開始するための遠隔装置の許可を可能することができる。]
[0027] 本発明は、添付の図面に関連する以下の本発明の様々な実施形態の詳細な説明を参酌して、より完全に理解され得る。]
図面の簡単な説明

[0028] ヒト心臓、並びに埋め込み型除細動リードおよび感知電極の解剖学的位置の概略を示す後面図。
ヒト心臓、並びに埋め込み型除細動リード、および右心室に配置された随意のリードを備えた感知電極の解剖学的位置の概略を示す後面図。
本開示の実施形態の治療方法を示すフローチャート。
フォトダイオードアレイで視野を光学的にマッピングした、ランゲンドルフ潅流されたウサギ心臓におけるアセチルコリン（ＡＣｈ）誘発ＡＦｌおよびＡＦ中の後部心房の蛍光光学マッピングの標本の写真。
図３ＡのＡＦＬおよびＡＦ中の活性化マップおよび光学的活動電位（ＯＡＰ）を表す図。
フォトダイオードアレイで視野を光学的マッピングした、イヌの分離された心房におけるアセチルコリン誘発ＡＦｌおよびＡＦ中の右心房の心内膜の蛍光光学マッピングの標本の写真。
図４ＡのＡＦＬおよびＡＦ中の活性化マップおよびＯＡＰを表す図。
ヒト心臓、埋め込み型除細動リードおよび電極の解剖学的位置、並びに第１ショック／パルス列の方向を表す簡素化された後面図。
ヒト心臓、埋め込み型除細動リードおよび電極の解剖学的位置、並びに第２ショック／パルス列の方向を表す簡素化された後面図。
ヒト心臓、埋め込み型除細動リードおよび電極の解剖学的位置、並びに第３ショック／パルス列の方向を表す簡素化された後面図。
本開示の実施形態の治療方法を示すフローチャート。
不整脈の可能性がある位置を示すヒト心臓の簡素化された概略図。
６つのイヌ右心房の実験に対するショック振幅の概要を示す図。
図５Ａ、図５Ｂおよび図５Ｃに示したように配置された電極によって図７中の領域へ提供される治療に対して可能な電場シーケンスのリスト。] 図３Ａ 図４Ａ 図５Ａ 図５Ｂ 図５Ｃ 図７
実施例

[0029] 本発明は様々な修正および代替形態を受け入れるが、それらのうちの特定のものを例として図面に示し、詳細に説明する。しかしながら、本発明は本発明を記載する特定の実施形態に限定するものではないことを理解すべきである。むしろ、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内にあるすべての変更物、均等物、および代替物を対象とするものとする。]
[0030] 本開示の実施形態の除細動方法は、埋め込み型装置からのフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療としての仮想電極分極を与えること、および解剖学的リエントリー性頻拍性不整脈を不安定にし、続いて停止させる方法に基づく。この方法は、大静脈間領域または繊維化領域のような心筋の不均質部に固定化しているマザーローターのコアを不安定にするか、または停止させる低電圧ショックを含む。このアンピニング方法によれば、従来の高エネルギー除細動と比較して、除細動エネルギーにおいて２０倍の低減を得ることができる。心室頻拍において、６．１±１．０Ｊから０．３±０．１Ｊへの低減、ｐ＜０．００１が観察された。心臓組織の解剖学的構造は本質的に不均質であり得る。中程度の大きさのこれらのシンシチウム不均質性でさえ、遠隔電場興奮プロセスの一因となる有意な機構を表し得る。フィッシャー、エム．ジー．(Fishier, M.G.)、ヴェーパケイ．(Vepa K)、「Spatiotemporal Effects of Syncytial Heterogeneities on Cardiac Far-field Excitations during Monophasic and Biphasic Shocks」、Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy、１９９８年、９（１２）：第１３１０〜２４頁、該文献は参照によって
本願に援用される。]
[0031] 本出願の目的のために、「近傍電場」という用語は刺激電極に極めて近接している効果に関連し得る。すなわち、距離は、心臓組織のいくつかの空間定数（ラムダ）によって制限され、それは典型的には数ミリメートルまでである。近傍電場の効果は、電極からの距離に強く依存し得る。他方では、「遠隔電場」という用語は、電極からの距離とは概して無関係であるか、または電極からの距離にそれほど依存しない効果に関連し得る。遠隔電場は、空間定数（ラムダ）よりはるかに大きい距離において生じ得る。]
[0032] 時間領域および周波数領域の一定範囲における近傍電場の低エネルギー電場刺激の印加は、リエントリーのコア近傍の興奮間隙を選択的に興奮させることにより、リエントリー回路を中断し停止させることができる。高周波遠隔電場電気刺激は、近傍電場ＡＴＰと比較して、有意に高い除細動の成功を有する。リエントリー回路は、リエントリーのコアを構成する機能的または解剖学的不均質領域に固定化され得る。電場による心筋の興奮に関する仮想電極理論は、前記コア近傍の領域は、印加される電場に応じて、周囲のより均質な組織と比較して、より大きな分極を経験するものと予測している。心房性不整脈を停止させる様々なショックプロトコルが考えられる。したがって、一態様において、リエントリーのコア近傍の領域を、非常に小さな電場によって優先的に興奮させて、固定化されたリエントリー回路を不安定にするか、または停止させることができる。一旦、不安定にされたならば、後続のショックはより容易に不整脈を停止させ、正常洞調律を回復すること
ができる。]
[0033] 従来の高電圧除細動治療において、切断指数二相性波形は、単相ショックと比較して、より低い除細動エネルギーを有する。しかしながら、フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療（「ＰＵＦＦＴ」）の場合には、多重二相波形に比較して多重単相波形の使用が、ウサギモデルにおける心室性不整脈を停止させるのにより有効であることが最近判明した。この差は、最適な二相性除細動波形は、膜分極における位相逆転の非対称効果のために、ＶＥＰを生成しないためである。イェヒーモフ、アイ．アール(Efimov, I.R.)、チェン、ワイ．(Cheng, Y.)、ヴァンワゴナー、ディ．アール．(Van Wagoner, D. R.)、マズ
ガレフ、ティ．(Mazgalev, T.)、チョウ、ピー．ジェイ．(Tchou, P. J.)、「Virtual Electrode-Induced Phase Singularity: A Basic Mechanism of Defibrillation Failure」、Circulation Research、１９９８年、８２（８）：第９１８〜２５頁、該文献は参照によって本願に援用される。ＶＥＰは、イェヒーモフ、アイ．アール(Efimov, I.R.)、チェン、ワイ．エヌ．(Cheng, Y.N.)、ビールマン、エム．(Biermann, M)、ヴァン ワゴナー、ディ．アール．(Van Wagoner, D. R.)、マズガレフ、ティ．エヌ．(Mazgalev, T.N.)、チョウ、ピー．ジェイ．(Tchou, P. J.)、「Transmembrane Voltage Changes Produced by Real and Virtual Electrodes During Monophasic Defibrillation Shock Delivered by an Implantable Electrode」、Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy、１９９７年、８（９）：第１０３１〜４５頁；チェン、ワイ．エヌ．(Cheng, Y.N.)、モウレイ
、ケイ．エイ．(Mowrey、K.A.)、ヴァン ワゴナー、ディー．アール．(Van Wagoner, D.
R.)、チョウ、ピー．ジェイ．(Tchou, P. J.)、イェヒーモフ、アイ．アール．(Efimov,
I.R.)、「Virtual Electrode-Induced Reexcitation: A Mechanism of Defibrillation
」、Circulation Research、１９９９年、８５（１１）：第１０５６〜６６頁；およびフィッシャー、エム．ジー．、「Syncytial Heterogeneity as a Mechanism Underlying Cardiac Far-Field Stimulation During Defibrillation-Level Shocks」、Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy、１９９８年、９（４）：第３８４〜９４頁においてさらに検討されている。前記文献のすべては、参照によって本願に援用される。]
[0034] 心室除細動閾値（「ＤＦＴ」）は、直交して回転する電流場によって著しく低減され得る。ツケルマン、ビー．エム．(Tsukerman、B.M.)、ボグダノフ(Bogdanov)、キウ、コン
、エム．ブイ．(KIu, Kon, M.V.)、クリウコフ、ブイ．エイ．(Kriukov、V.A.)、ヴァン
ディアエフ、ジー．ケイ．(Vandiaev、G.K.)、「Defibrillation of the Heart by a Rotating Current Field」、Kardiologiia、１９７３年、１３（１２）：第７５〜８０頁、
該文献は参照によって本願に援用される。２つの連続ショックを回転する電場ベクトルと組み合わせることにより、標準的なリード構成（右心房から遠位冠状静脈洞）の心房除細動閾値（「ＡＤＦＴ」）は、心房中隔に沿って、近位冠状静脈洞およびＳＶＣまたはバッハマン束のいずれかにおける電極間に与えられる第２ショックが続けられる場合に、有意に低減され得る。チェン、エックス．(Zheng, X.)、ベンサー、エム．イー．(Benser, M.E.)、ウォルコット、ジー．ピー．(Walcott, G.P.)、スミス、ダブリュ．エム．(Smith, W.M.)、イデカー、アール．イー．(Ideker、R.E.)、「Reduction of the Internal Atrial Defibrillation Threshold with Balanced Orthogonal Sequential Shocks」、Journal
of Cardiovascular Electrophysiolgy、２００２年、１３（９）：第９０４〜９頁、前
記文献は参照によって本願に援用される。ＡＤＦＴは、均衡のとれた連続ショックによってさらに低減され得る。]
[0035] 仮想電極興奮は、リエントリーのコア近傍のリエントリー経路または興奮間隙の臨界部分を脱分極化するために、局所的な抵抗性不均質部において用いることができる。したがって、リエントリーは直接停止されるか、または不安定にされ得、次いで、リエントリーは付加的な刺激によって停止させられ得る。この技術は埋め込み型外部装置において利用することができ、前記装置は、心房頻脈性不整脈を感知すると、低エネルギー刺激を、い
くつかの異なるタイミング間隔で、適正なタイミングが達成されて不整脈を停止させることができるまで、印加することができる。心房性不整脈は直ちに生命を脅かすわけではないので、この「試行錯誤」方式を用いることができる。また、低エネルギーの刺激は、痛覚閾値を下回るものと思われ、よって患者に不安や不快な副作用を生じさせ得ない。]
[0036] 前記低エネルギーの停止方法をさらに最適化するために、多重電場構成を用いて、リエントリーのコア近傍の興奮間隙を最適に興奮させて、リエントリー回路を途絶させることができる。図１Ａおよび図１Ｂを参照する。これらの場の構成は、いくつかの埋め込み型除細動電極１１を、近位および遠位の冠状静脈洞（「Ｃｓ」）１２，１３、右心耳（「ＲＡＡ」）１４、および上大静脈（「ＳＶＣ」）１５内に配置することによって行われ得る。一態様において、右心室リードは埋め込みの一部として配置される（図１Ｂ）。別の態様では、心室リードを配置せず（図１Ａ）、リードの埋め込み中にリードが心臓弁を通過する必要性を排除する。リードは能動的または受動的な固定であり得る。図１から分かるように、心臓の左側にはリードは配置されず、それにより埋め込みに必要な時間を低減する。] 図１Ａ 図１Ｂ
[0037] 電場は、これらの電極のうちの任意の２つ以上のものの間、並びにこれらの電極のうちの１つと装置自体１６との間（ホットキャン構成）に与えられ得る。電場ベクトルの調整を用いて、心房全体の最大の適用範囲を達成し、不整脈の全サイクルにわたって最適な仮想電極分極を維持することができる。使用される最適な電場および場の適正なシーケンスは、各患者に対して試行錯誤によって探ることもできるし、またはリエントリー回路の可能性がある部位に関する外部情報に基づいて推定することもできるし、または双方の組み合わせに基づくこともできる。]
[0038] ここでは、一連の３連続の遠隔電場アンピニングショックのベクトルの時計回りの回転を示している図５Ａ、図５Ｂおよび図５Ｃを参照する。各ショックは、電気パルスの列から構成され得る。この実施例において、多重の単相ショックは、不整脈周期長の関数としての間隔で印加され得る。一例において、遠隔電場アンピニングショックは、持続時間１０ｍｓの方形波であり得る、前記方形波の電圧およびベクトルは、最小停止電圧を決定するために変更されるであろう。他の実施形態において、遠隔電場アンピニングショックまたはパルスは、丸味を帯びていてもよいし、ジグザク状であってもよいし、上昇してもよいし、下降してもよく、二相性であってもよいし、多相性であってもよいし、またはそれらの変形例であってもよい。] 図５Ａ 図５Ｂ 図５Ｃ
[0039] 図５Ａにおいて、第１遠隔電場アンピニングショック４０は、右心耳に位置する電極（ｂ）と装置（ａ）との間に印加される。図５Ｂにおいて、第２遠隔電場アンピニングショック４２は、冠状静脈洞内において遠位に位置する電極（ｅ）と、上大静脈内の電極（ｃ）との間に印加される。図５Ｃでは、第３遠隔電場アンピニングショック４４は、装置（ａ）と、冠状静脈洞内において近位に位置された電極（ｄ）との間に印加される。] 図５Ａ 図５Ｂ 図５Ｃ
[0040] ＡＦｌおよびＡＦの治療にはアルゴリズムが用いられてもよい。心房が粗動にあるか、または細動にあるかを判定するために、前記装置は、第１に不整脈のＣＬを推定し得る。例えば、平均の心房の心ＣＬが２５０ｍｓ未満であるが１５０ｍｓを越える場合、心房はＡＦｌの状態にあると見なされる。ＡＦおよびＡＦｌの特有の特徴は、患者毎に変化する。したがって、これらのＣｌパラメータは、患者の必要性に基づいて、プログラム可能であり得る。ＡＦとＡＦｌとを識別する例は、米国特許第５，８１４，０８１号に記載されている。前記文献は参照によって本願に援用される。さらに、アルゴリズムは、この情報をフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療の患者特有および形態特有の最適化に用いるために、心房の電気記録図の形態を特徴づけて分類するために用いることができる。心周期に関してフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療を適用する最適の時間は、ＲＶまた
は遠隔電場Ｒ波検知を含む、心室感知電極から決定され得る。遠隔電場ショックの安全でない回数を見出す例もまた、米国特許第５，８１４，０８１号に記載されている。]
[0041] また、後続の停止に関する治療を最適化するために、学習アルゴリズムを用いてもよい。患者が心房頻脈性不整脈を停止させるために最適なタイミングおよび場の設定が行われたならば、これらの設定は、ＡＦｌ／ＡＦの次の発作の停止のための起点となる。]
[0042] ＡＦｌ／ＡＦは直ちに生命を脅かす不整脈ではないので、治療法は、治療法を各患者に合わせるために、学習アルゴリズムと組み合わせた試行錯誤の手法を用いて、最適化することができる。最適化は、２つの目的、すなわち、（ａ）不整脈を停止させること、および（ｂ）疼痛に関連する強度を回避することを含む。]
[0043] 上述したように、痛覚閾値は、自律神経性系の緊張、薬剤の存在、電極の位置およびショック波形を含む多くの因子に依存する。疼痛および／または不快感が最初に一般に経験されるエネルギー値として、０．１Ｊの値が、ラドウィグ、ケイ．エイチ．(Ladwig, K.H.)、マルテン−ミッターク、ビー．(Marten-Mittag, B.)、レーマン、ジー.(Lehmann, G.)、グンデル、エイチ．(Gundel, H.)、サイモン、エイチ．(Simon, H.)、アルト、イー．(Alt, E.)、「Absence of an Impact of Emotional Distress on the Perception of Intracardiac Shock Discharges」、International Journal of Behavioral Medicine、２００３年、１０（１）：第５６〜６５頁によって報告されている。前記文献は参照によって本願に援用される。しかしながら、前記値は患者毎に異なり得る。したがって、装置の埋め込みまたは較正のいずれかの間、または最適化学習アルゴリズムの実行の間に、痛覚閾値を推定する際に、患者に対するリアルタイムフィードバックが提供され得る。]
[0044] ここで図６を参照すると、痛覚閾値プロトコル２００が記載されている。心房性不整脈治療装置は、外科的処置２０２中に、鎮静状態または麻酔下にある患者に埋め込まれる。埋め込まれた装置は、埋め込み型治療発生器と、前記埋め込み型治療発生器に作動可能に接続された少なくとも２つのリードとを備え、各リードは、患者の心臓の心房に近接して配置されるのに適合した少なくとも２つの電極を有する。外科的処置の完了後、患者に完全に意識があり、鎮静または麻酔薬の効果から完全に解放されたら、心房性不整脈治療装置は構成される（２０４）。前記装置は、電極の遠隔電場構成によって、心房性不整脈の検知に応答して、患者にＰＵＦＦＴ治療を適用するように指示され（２０６）、前記ＰＵＦＦＴ治療は治療パラメータの第１セットを有する。次に、患者は、ＰＵＦＦＴに応答して、痛覚の表示を行う（２０８）。心房性不整脈のＰＵＦＦＴ治療の有効性について査定がなされる（２１０）。ＰＵＦＦＴ治療の有効性および痛覚の表示に関して評価がなされる（２１２）。疼痛の表示および治療の有効性の査定の双方に応じて、前記治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成のうちの少なくとも１つについて調整が行われる（２１４）。心房性不整脈の有効な治療を患者にとって耐えられる痛覚で患者に提供する治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成が決定されるまで、工程２０６〜２１２が繰り返される。次に、心房性不整脈治療装置は、装置によって検知された心房性不整脈を自動的に治療する際に装置によって用いられるように、工程２０６〜２１４から決定された前記治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成によって、プログラムされる（２１６）。] 図６
[0045] 図２を参照して、装置が埋め込まれたら、最初にいくつかの測定が行われる（Ｐ１０１〜Ｐ１０３）。心房興奮および心室興奮の双方に対する場興奮閾値は、先に記載したような各リードの組み合わせから測定される（Ｐ１０１）。これらの値は最小刺激強度となり、変化に関して、装置によって周期的に試験され得る。患者がショックを感知して疼痛を感じるまで、刺激強度を増大させることもできる。この特定部位に対する痛覚閾値に対応するこの最大ショック振幅を記録するために、患者のフィードバック機構を用いることが
できる。これらの最小値および最大値は、装置の動作範囲の境界を示す。] 図２
[0046] 埋め込みの後、前記装置は、心房頻脈性不整脈を感知するために感知モードに入る（２１）。不整脈が感知されると、すべての感知電極から最小ＡＦｌ／ＡＦ ＣＬが決定され得る。次に、最小ＡＦｌ／ＡＦ Ｃｌは刺激周波数を計算するために用いられ得る（２３ｂ）。刺激周波数は、最小ＡＦｌ／ＡＦ ＣＬの約２０％〜約９９％にわたり得る。次に、前記装置は、その不整脈が埋め込み後のＡＦｌ／ＡＦの最初の発作であるかを判定する（２４）。最初の発作である場合には、先に測定したような最小刺激強度と組み合わせた刺激パラメータのデフォルトの組み合わせが、第１の除細動試行に用いられ得る（Ｐ１０３），（２６）。刺激パラメータの組み合わせ（２３）は、刺激の回数（２３ａ）、刺激の周波数（２３ｂ）、電場構成の数（２３ｃ）、電場構成のシーケンス（２３ｄ）、電場強度（２３ｅ）、および波形形態（２３ｆ）を含む。パラメータのデフォルトの組み合わせは、ＡＦｌ／ＡＦの動物モデルにおいて見られた実験的証拠、この技術による以前の経験、または埋め込み時の患者特有の試験結果に基づくことができる。その不整脈が埋め込み後のＡＦｌ／ＡＦの最初の発作でない場合には、以前の刺激の印加から保存されたパラメータが、第１の除細動試行に用いられ得る（２５）〜（２６）。次に、心室性不整脈の誘発を防止するために、前記装置は、次の感知されたＲ波を待って、心房除細動治療を与える。そのとき、適切な刺激パラメータが与えられる（２８）。]
[0047] 除細動の試行の後、次に、その試行が好結果であったか否かを判定するために、再び検知が用いられる（２９）。その試行が失敗であり、ＡＦｌ／ＡＦの持続時間が最大許容持続時間を超えていない場合（３０）、刺激パラメータ（２３）は変更され、別の除細動試行が行なわれ得る（２５）〜（２９）。多数の刺激パラメータ（２３）があるため、パラメータのシーケンスおよび最適化を制御するために、装置内においてニューラル・ネットワークが用いられ得る。除細動の試行は、不整脈が停止されるか、ＡＦｌ／ＡＦの最大持続時間に達するまで（３０）、継続する（２５）〜（２９）。長引くＡＦｌ／ＡＦは血液凝固を促進し、他の合併症と共に患者の発作の危険性を増大し得るので、必要であれば、より高エネルギーの救助ショック（３１）を与えることができ、次のＡＦｌ／ＡＦの発作の際には、低エネルギーの最適化を継続することができる。]
[0048] パラメータの好結果の組み合わせが判明した場合には、その刺激パラメータは保存され（３６），（２５）、次のＡＦｌ／ＡＦの発作の際に用いられる。刺激パラメータの特定の組み合わせが多くのＡＦｌ／ＡＦの発作に対して好結果であること（すなわち、＞５回の好結果な停止）が判明した場合（３３）、前記装置は、エネルギーをさらに低減することができるかを判定するために「連続最適化アルゴリズム」（３４）に入ることができる。刺激パラメータは、別の好結果の組み合わせを見つけることを試みるために、より低いエネルギーにおいて変更され得る（３５），（２３）別のそのような組み合わせが決定されない場合には、前記装置は前記好結果の組み合わせの使用に戻ることができる。]
[0049] 一実施形態において、不整脈の電気記録図の形態は、文書化され、保存され、先に保存された形態と比較され得る。リエントリー回路の解剖学的位置は、各患者に特有である、心房の特定の解剖学的構造および生理学的リモデリングによって判定され得る。したがって、前記形態は、リエントリー回路の特定の解剖学的位置を示すことができる。前記治療法のパルスシーケンスの最適化は、各電気記録図形態に対して別々に行われ、将来の不整脈の停止のためにメモリに保存され得る。]
[0050] 図７を参照すると、リエントリー回路が固定化され得る様々な位置３０２が表されている。位置３０２は、破線によって示される５つの区域３１０，３２０，３３０，３４０，３５０に分けられる。一実施形態においては、各区域に位置するリエントリー回路に対して、デフォルトの治療シーケンスが開始され得る。例えば、不整脈の形態が、リエントリ
ー回路は区域３１０に位置することを示す場合、印加される電場のシーケンスは、図５Ａに示すように、電極（ｂ）と電極（ａ）（装置上）の間において開始し得る。次に、前記シーケンスは、電極（ｅ）と電極（ｃ）との間の電場（図５Ｂ）、その後に電極（ａ）と電極（ｄ）の間の電場（図５Ｃ）を続ける。図９の表は、図７の各区域３１０，３２０，３３０，３４０，３５０に対して可能なデフォルトの治療シーケンスの一例を提供する。所与の区域におけるデフォルトの治療シーケンスが不整脈を停止させらない場合には、付加的な治療シーケンスが続いて適用され得る。] 図５Ａ 図５Ｂ 図５Ｃ 図７ 図９
[0051] この装置は、実施形態において、一連の電場刺激を立て続けに与える必要があり得るので、通常、一般にＩＣＤに用いられるような従来の埋め込み型パルス発生器は、該装置には不適切であることがある。従来の埋め込み型パルス発生器は、キャパシタを充電するために充電期間（秒単位の）を費やし、その後、キャパシタを急速に放電してショックを印加する。次のショックの印加の前に、キャパシタは再度充電される必要があり得る。この装置では、各治療に対して、数回の低エネルギー遠隔電場アンピニングショック（２〜１０回）が立て続けに（わずか１０〜３００ｍｓの間隔で）印加され得る。従って、この装置の埋め込み型パルス発生器は、各除細動の試行の前に同時に充填する、いくつかのより小さなキャパシタを備える。与えられる各刺激に対して、単一のキャパシタが適正量のエネルギーで放電し、続いて、適切な回数の刺激が与えられるまで、別のキャパシタからの放電が順次行われる。その後、キャパシタはすべて、次の除細動の試行の前に充填される。適切なリード構成の全域において適切な刺激を生成するために、高速スイッチングネットワークを用いて、異なるキャパシタ間において放電エネルギーを切り替え、同様に印加エネルギーを適正な電極へ切り替えることができる。パルスの前処理は、米国特許第５，３６６，４８５号および同第５，３１４，４４８号にさらに記載されている。前記特許文献は双方とも、参照によって本願に援用される。]
[0052] 実験結果
図３Ａおよび図３Ｂを参照すると、一連の実験を行った。ランゲンドルフ灌流されたウサギ心臓（ｎ＝９）の右心房および左心房（ＲＡおよびＬＡ）の後部心外膜および肺静脈（ＰＶ）領域を、制御下でＡｃｈ潅流（２．５−１００μＭ）しながら、同時に光学的にマップした。図３Ａには、フォトダイオードアレイで視野を光学的にマッピングした、ランゲンドルフ灌流したウサギ心臓におけるアセチルコリン誘発ＡＦｌおよびＡＦ中の後部心房の蛍光光学マッピングが示されている。前記図中、（１）正常洞調律心拍動の起点の位置は、青／紫の円によって示されており、（２）細い灰色の楕円は、正常洞調律の間およびペーシングの間に確認されるような大静脈間伝導ブロックのライン、すなわち、心房粗動中または心房細動中にリエントリー回路に対するピン留め部位(pinning site)とし作用する可能性が高い抵抗性不均質の部位、を示しており、（３）矢印を有する黒破線は、リエントリー回路の位置および方向を示しており、また（４）白破線は、結紮された血管を示している。図３Ｂには、図３ＡのＡＦＬおよびＡＦ中の活性化マップおよび光学的活動電位（ＯＡＰ）が表されている。前記図中、（１）細い灰色の楕円は、大静脈間伝導ブロックのライン、すなわち抵抗性不均質の部位を示しており、（２）白破線は、リエントリー回路の位置および方向を示しており、また等時マップは４．０ｍｓの段階で表されている。] 図３Ａ 図３Ｂ
[0053] 不整脈を単一の早期刺激またはバーストペーシングによって引き起こした。低エネルギーのショックを、心臓の両側に位置し、心臓の垂直軸に対し平行に向けた２つの大きなメッシュ電極から与えた。体動アーチファクトを防止または抑制するために、ブレビスタチン（ＢＢ）を用いた。ＢＢはミオシンＩＩアイソフォームの高度に特異的な阻害剤である。制御条件下では、ＡＦは誘発されず、持続性ＡＦｌが１つの心臓においてのみ誘発された。ＡＣｈは、洞調律を低下させ、右心耳、上肺静脈、および下大静脈領域から９３±７ｍｓの連結期を有する心房性期外収縮（「ＡＰＢ」）を引き起こした。ＡＰＢは、３つの
心臓において、特発性ＡＦを生じた。８つの心臓において、単一の早期刺激またはバーストペーシングが、７±２μＭおよび２０±８μＭのＡＣｈで、持続性ＡＦｌおよびＡＦ（＞１０分）をそれぞれ誘発した。]
[0054] 再度図３Ｂを参照すると、ＡＦｌおよびＡＦは、ＳＶＣとＩＶＣとの間の伝導ブロックの領域のまわりの単一のマクロリエントリー回路（ＣＬ＝７９±１０ｍｓ）、または多重リエントリー回路（ＣＬ＝４８±６ｍｓ）によって、それぞれ維持された。ほとんどの場合、ＡＦは、ＲＡ（７５％）および／またはＬＡ（２５％）の櫛状筋におけるマザーローターマイクロリエントリーと関連していた。図３Ｂは、ＡＦ中の活性化の例を表す。ＡＦは、右心耳における安定したマザーローター（８字形）に関連していた。稀に、さらなるローターのいくつかの完全な回転がＬＡにおいて観察されたが、このローターは概して持続的ではなかった。] 図３Ｂ
[0055] 不整脈を停止させるために、外部メッシュ電極から、単相の５ｍｓのショックを与えた。ＡＦｌの種々の相の全体にわたって単一の刺激を印加するか、または、１つのＡＦｌのＣＬ内において、多重（３〜５）ショックを印加した。右心耳電極またはＩＶＣ領域電極から、抗頻脈ペーシング（ＡＴＰ、８パルス、ＡＦｌのＣＬの５０〜１００％）も適用した。]
[0056] 単一刺激が０．９±０．４Ｖ／ｃｍの除細動閾値（ＤＦＴ）でＡＦｌを停止させた統計的に有意な相ウィンドー(phase window)が見られた。３０％の事例において、ＡＦｌの停止は、短期間（＜１秒）のＡＦの発生が先行した。それらは、その完全な停止の前のリエントリーの不安定化を現す例である。多重ショックは０．７±０．１Ｖ／ｃｍの低い停止強度を有した。ＡＴＰのみは、それが適用された６つの心臓のうちの４つのみにおいてＡＦｌを停止させ、停止の１５％はＡＦが先行し、適用の１１％は持続性ＡＦを生じた。従来の時間非依存性単相ショックは、最小強度４．７±０．９Ｖ／ｃｍのみで持続性ＡＦを停止させた。ＡＴＰの低い効果は、低エネルギー場刺激がＡＦｌの治療のためのＡＴＰの代替になり得ることを示唆している。]
[0057] 実験プロトコルをウサギモデルからイヌＡＦモデルに移した。分離され、アセチルコリン（３．８±３．２μＭ）存在下で冠状動脈灌流したイヌ右心房（ｎ＝７）において、ＡＦｌまたはＡＦを電気的に誘発した。ＡＦｌおよびＡＦのＣＬは、それぞれ、１３０．７±３０．７ｍｓおよび５５．６±７．９ｍｓであった。図４Ａおよび図４Ｂを参照すると、光学的マッピング（１６×１６フォトダイオードアレイ）を用いて、ＡＦｌおよびＡＦは、洞房結節領域のまわりの単一のマクロリエントリー回路、または多重リエントリー回路によって、それぞれ維持されていると判定された。図４は、フォトダイオードアレイで視野を光学的マッピングした、イヌの分離された心房におけるアセチルコリン誘発ＡＦｌおよびＡＦ中における右心房心内膜の蛍光光学マッピングの標本を示している。前記図中、（１）抵抗性不均質であり、しばしば心房粗動中のリエントリー回路のピン留め位置(pinning location)として作用する洞房結節は濃青色／紫の楕円によって示されており、（２）矢印付き白破線は、心房粗動中のリエントリー回路を示しており、（３）矢印付き黒破線は、心房細動中のリエントリー回路（別の抵抗性不均質部にピン留めされている）を示している。図４ＢはＡＦＬおよびＡＦ中の活性化マップおよびＯＡＰを示している。（１）矢印付き白破線は、心房粗動中のリエントリー回路を示しており、（２）矢印付き黒破線は、心房細動中のリエントリー回路（別の抵抗性不均質部にピン留めされている）を示している。ＡＦリエントリーコアは、櫛状筋およびＳＶＣ／ＩＶＣ領域の機能的および解剖学的不均質部に位置していたことが理解され得る。ウサギ実験装置を用いて、単一または多重の単相の１０ｍｓのショックを、組織浴中で平行なメッシュ電極から印加した。] 図４ 図４Ａ 図４Ｂ
[0058] 閾値を超えた仮想陰極が局所的な抵抗性不均質部において誘導されるとき、興奮の遠隔
電場心拡張期閾値は、０．１４±０．１２Ｖ／ｃｍ（０．００５±０．０００１Ｊ）で達した。単一刺激ＡＤＦＴは、ＡＦｌに対して、ＡＦと対比して、有意に低かった（０．２±０．０６対７．４４±３．２７Ｖ／ｃｍ、または０．０１８±０．００１対２．６±０．７８Ｊ、ｐ＜０．０５）。しかしながら、最適なパルス間の連結間隔で与えられた２パルスまたは３パルスの印加は、ＡＦに対するＡＤＦＴの有意な低減を可能にした：それぞれ、２パルスおよび３パルスに対して、３．１１±０．７４Ｖ／ｃｍおよび３．３７±０．７３Ｖ／ｃｍ、または０．４４±０．０４および０．４８±０．０３Ｊ（ｐ＜０．０５対１パルス）。連結間隔の最適化はＡＦのＣＬの２０〜１９０％の範囲において行なった。最適な連結間隔は、２パルスおよび３パルスに対して、それぞれ、８７．３±１８．６％および９１．３±１７．９％であった。図８の表は、６つのイヌの心房標本において収集されたこれらの結果の概要を提供する。] 図８
[0059] さらに、低電圧ショック（０．１〜１Ｖ／ｃｍ）はＡＦをＡＦｌに転換した。したがって、心房除細動は、二段階のプロセス、すなわち（ａ）ＡＦのＡＦＬへの転換および（ｂ）ＡＦｌの停止、によって最も良好に行われる。双方の段階は、０．０２〜０．１Ｊにわたるエネルギーを有する多重パルスによって行われる。]
[0060] 双方のモデルにおいて、ＡＦおよびＡＦｌについて類似したＡＤＦＴ値が見られ、ウサギモデルのイヌでの実験およびさらなる応用に対する関連性を示している。複数の電場方向が用いられる場合、並びに適時ショックまたは多重ショックが用いられる場合に、より低いＡＤＦＴを得ることができる。]
[0061] 上述した方法は本発明の一態様に従った方法の例である。上記の方法は内部埋め込み型装置によって行われてもよい。上記方法は、本発明に従って電気的心臓刺激を与えるために、いかなる数、および心内膜、心外膜、静脈内、埋め込み型、外付け型、または任意のそれらの組み合わせのようないかなる構成の電極配置を用いてもよい。多重経路電極構成は、米国特許第５，３０６，２９１号および同第５，７６６，２２６号に示されるような現在の一部の実施形態と共に使用されることが考えられる。前記特許文献の各々は参照によって本願に援用される。]
[0062] 本発明の方法は、他のペーシングおよび除細動治療と、一緒に、または別個に、用いられ得ることが考えられる。例えば、本発明は、本発明の方法が心不整脈を成功裡に変換することができない場合に、高電圧除細動ショックを与えることができるＩＣＤの一部として実施することができる。これに代わって、本発明は、患者生存の機会を増大する、患者におけるＶＴ／ＶＦ症状に対する緊急対応を提供するために、従来のペースメーカーの一部として実施され得る。]
[0063] 本発明の方法はまた、電気刺激パルスについて、任意の数の配置および波形および波の形状の構成の使用を企図する。既知の単相、二相、三相、および相互位相の刺激パルスが用いられ得る。一実施形態において、本発明は、ク、エフ．(Qu, F.)、リ、エル．(Li, L.)、ニコルスキー、ブイ．ピー．(Nikolski, V.P.)、シャルマー、ブイ．(Sharma, V.)、イェヒーモフ、アイ．アール．(Efimov, I.R.)、「Mechanisms of Superiority of Ascending Ramp Waveforms: New Insights into Mechanisms of Shock-induced Vulnerability
and Defibrillation」、American Journal of Physiology - Heart andCirculatory Physiology、２００５年、２８９：Ｈ５６９−Ｈ５７７の論文に記載されているような上行性ランプ波形の使用を企図する。前記文献の開示は、参照により本願に援用される。]
[0064] 本発明の方法はまた、フェーズド・アンピニング・遠隔電場電気刺激パルスの生成について、任意の数の配置および構成の使用を企図する。本発明に従って低エネルギー刺激パルスを生成するために、従来の高圧コンデンサ放電回路構成を用いてもよいが、例えば、
例えば米国特許第５，１９９，４２９号、同第５，３３４，２１９号、同第５，３６５，３９１号、同第５，３７２，６０５号、同第５，３８３，９０７号、同第５，３９１，１８６号、同第５，４０５，３６３号、同第５，４０７，４４４号、同第５，４１３，５９１号、同第５，６２０，４６４号および同第５，６７４，２４８号に記載されているような積層キャパシタ、スイッチトキャパシタ、セカンダリーキャパシタ、充電式バッテリー、チャージポンプおよび電圧ブースタ回路などの低電圧キャパシタ構成を含む代替構成を用いることができることも考えられる。上記特許文献の各々の開示は、参照によって本願に援用される。本発明の実施形態によるフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療の生成は、ペーシングパルスを生成するための既知の方法を含む任意の数の方法によって行うことができる。同様に、任意の数の心不整脈検知のための既知の技術が本発明の方法に従って用いられ得る。]
[0065] 上記の実施形態は、例証となるものであり、限定するものではない。付加的な実施形態は特許請求の範囲内に存する。さらに本発明の態様は特定の実施形態に関して説明されているが、当業者には、特許請求の範囲によって定義されるような、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、型および詳細において変更がなされ得ることが分かるであろう。]
[0066] 当業者には、本発明が上述した任意の個々の実施形態において示したよりも少ない特徴を備えてもよいことが分かるであろう。本願に記載した実施形態は、本発明の様々な特徴が組み合わされ得る方法を網羅的に表すものではない。従って、実施形態は特徴の互いに排他的な組み合わせではなく、むしろ、本発明は、当業者には理解されるように、異なる個々の実施形態から選択された異なる個々の特徴の組み合わせを備え得る。]
[0067] 上記文書の参照による任意の援用は、本願における明白な開示に反する主題は援用されないように制限される。上記文書の参照による任意の援用は、さらに、前記文書に含まれる特許請求の範囲が参照によって本願に援用されないように制限される。上記文書の参照による任意の援用は、さらに、明らかに本願に含まれていない限り、前記文書において提供されるいかなる定義も参照によって本願に援用されないように制限される。]
[0068] 本発明の特許請求の範囲を解釈する目的のために、特定の用語「〜のための手段」または「〜のための工程」が請求項に挙げられていない限り、米国特許法第１１２条第６段落の規定が行使されるべきではないことが明らかに意図される。]

权利要求:

請求項1
埋め込み型装置によって心房性不整脈を治療するための方法であって、（ａ）埋め込み型治療発生器と、前記埋め込み型治療発生器に作動可能に接続された少なくとも２つのリードとを備える心房性不整脈治療装置を設ける工程において、各リードは患者の心臓の心房に近接して配置されるのに適合した少なくとも２つの電極を有する、埋め込み型治療発生器と心房性不整脈治療装置を設ける工程と、（ｂ）患者への疼痛抑制薬剤の投与を伴う外科的処置中に、前記心房性不整脈治療装置を患者に埋め込むための指示を与える工程と、（ｃ）前記外科的処置の完了後の、疼痛抑制薬剤がもはや有効でなく、患者に完全に意識があるときに、患者内の心房性不整脈治療装置を構成するための指示を与える工程とを備え、心房性不整脈治療装置を構成するための前記指示は、（ｃ１）治療パラメータのセットを有するとともに電極の遠隔電場構成によって与えられるフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療を、前記心房性不整脈治療装置が心房性不整脈の検知に応答して患者に与えるための指示と、（ｃ２）フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療に応答して、患者から痛覚の表示を受け取るための指示と、（ｃ３）フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療に応答して、心房性不整脈の治療の有効性の表示を受け取るための指示と、（ｃ４）前記痛覚の表示および前記治療の有効性の表示を受け取ることに応答して、前記治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成のうちの少なくとも１つを調整し、心房性不整脈の有効な治療を患者にとって耐えられる痛覚で患者に提供する治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成が決定されるまで、工程（ｃ１）〜（ｃ４）を反復するための指示と、（ｃ５）前記心房性不整脈治療装置によって検知された心房性不整脈を自動的に治療する際に、前記心房性不整脈治療装置によって用いられるための、工程（ｃ１）〜（ｃ４）から決定された前記治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成によって、前記心房性不整脈治療装置がプログラムされるようにするための指示とを含む、方法。
請求項2
工程（ｂ）において、電極を、冠状静脈洞の近位部分、冠状静脈洞の遠位部分、右心耳の一部、および上大静脈の一部に配置するための指示を与える、請求項１に記載の方法。
請求項3
工程（ｂ）において、前記リードを心臓内の三尖弁に通過させることなく、前記リードを心臓の心房内に埋め込むための指示を与える、請求項１に記載の方法。
請求項4
工程（ｂ）において、患者内の心房性不整脈の位置に関する予め既知の情報に少なくとも部分的に基づいて決定された位置に、前記リードを埋め込むための指示を与える、請求項１に記載の方法。
請求項5
工程（ｃ１）は心房性不整脈を誘発することを含む、請求項１に記載の方法。
請求項6
工程（ｃ５）は、初期設定として、前記治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成によって、前記心房性不整脈治療装置をプログラムさせることと、患者内の心房性不整脈治療装置の設定を動的に変更する発見的学習アルゴリズムの一部として、心房性不整脈治療装置によって用いられるための、治療パラメータの付加的なセットおよび電極の遠隔電場構成によって、前記心房性不整脈治療装置をプログラムさせることとを含む、請求項１に記載の方法。
請求項7
工程（ｃ１）において、複数の電極間に複数の異なる電場を生成するように、電極を選択的に起動して、回転する一組のフェーズド・アンピニング・遠隔電場を与える、請求項１に記載の方法。
請求項8
工程（ａ）の埋め込み型治療発生器は、埋め込み型治療発生器のハウジングに配置された少なくとも１つの電極を備え、工程（ｃ１）は、前記リードの電極と、前記ハウジングの少なくとも１つの電極との間に複数の異なる電場を生成するように、前記電極を選択的に起動して、回転する一組のフェーズド・アンピニング・遠隔電場を与える、請求項７に記載の方法。
請求項9
工程（ｃ１）は、フェーズド・アンピニング・遠隔電場電気治療の一部として複数の仮想電極分極を生成するように、前記電極を選択的に起動する、請求項１に記載の方法。
請求項10
工程（ｃ１）は、治療パラメータのセットと、回転する一連の単一非ペーシング除細動ショックを生成する遠隔電場電極構成とを備え、各ショックは、約０．０２〜０．１ジュールのエネルギーを有し、かつ以前のショックとは異なる電極の組み合わせから印加される、請求項１に記載の方法。
請求項11
患者に埋め込まれるのに適合した埋め込み型治療発生器であって、心房性不整脈を検知するための手段と、ペーシングパルスより高く、かつ患者の痛覚閾値より低いエネルギーレベルを有するフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療を生じるための手段と、心房性不整脈の検知に応答して、フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療を与えることを制御するための手段とを備える、埋め込み型治療発生器と、前記埋め込み型治療発生器に作動可能に接続された少なくとも２つのリードとを備え、各リードは患者の心臓の心房に近接して配置されるのに適合した少なくとも２つの電極を有し、前記電極を通じてフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療が心臓の心房に選択的に与えられる、心房性不整脈治療装置。
請求項12
前記埋め込み型治療発生器は、前記電極間および前記電極と装置との間に複数の異なる電場を生成するように、前記電極を選択的に起動して、回転する一組のフェーズド・アンピニング・遠隔電場を与えるように、構成されている、請求項１１に記載の装置。
請求項13
心房性不整脈を治療するための方法であって、（ａ）埋め込み型治療発生器と、該埋め込み型治療発生器に作動可能に接続された少なくとも２つのリードとを備え、各リードは患者の心臓の心房に近接して配置されるのに適合した少なくとも２つの電極を有する心房性不整脈治療装置を外科的処置中の患者に埋め込む工程と、（ｂ）前記外科的処置の完了後の患者に完全に意識があるときに、患者内の心房性不整脈治療装置を構成する工程とを備え、該心房性不整脈治療装置を構成する工程は、（ｂ１）治療パラメータのセットを有するとともに電極の遠隔電場構成によって与えられるフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療を、心房性不整脈の検知に応答して、心房性不整脈治療装置が患者に与える工程と、（ｂ２）フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療に応答して、患者から痛覚の表示を受け取る工程と、（ｂ３）フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療に応答して、心房性不整脈の治療の有効性の表示を受け取る工程と、（ｂ４）前記痛覚の表示および前記治療の有効性の表示を受け取ることに応答して、前記治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成のうちの少なくとも１つを調整して、心房性不整脈の有効な治療を患者にとって耐えられる痛覚で患者に提供する治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成が決定されるまで、工程（ｂ１）〜（ｂ４）を反復する工程と、（ｂ５）前記心房性不整脈治療装置によって検知された心房性不整脈を自動的に治療する際に、前記心房性不整脈治療装置によって用いられるための、工程（ｂ１）〜（ｂ４）から決定された前記治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成によって、前記心房性不整脈治療装置がプログラムされるようにする工程とを備える、方法。
請求項14
電極は、冠状静脈洞の近位部分、冠状静脈洞の遠位部分、右心耳の一部、および上大静脈の一部に配置される、請求項１３に記載の方法。
請求項15
前記リードは、該リードを心臓内の三尖弁に通過させることなく、心臓の心房内に埋め込まれる、請求項１３に記載の方法。
請求項16
前記リードは、患者内の心房性不整脈の位置に関する予め既知の情報に少なくとも部分的に基づいて決定された位置に埋め込まれる、請求項１に記載の方法。
請求項17
工程（ｂ１）において心房性不整脈を誘発することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
請求項18
工程（ｂ５）は、初期設定として、前記治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成によって、心房性不整脈治療装置をプログラムすることと、さらにまた、患者内の心房性不整脈治療装置の設定を動的に変更する発見的学習アルゴリズムの一部として、心房性不整脈治療装置によって用いられるための、治療パラメータの付加的なセットおよび電極の遠隔電場構成によって、心房性不整脈治療装置をプログラムすることとを含む、請求項１３に記載の方法。
請求項19
工程（ｂ１）は、前記電極間に複数の異なる電場を生成するように、前記電極を選択的に起動して、回転する一組のフェーズド・アンピニング・遠隔電場を与える、請求項１３に記載の方法。
請求項20
前記埋め込み型治療発生器は、その埋め込み型治療発生器のハウジングに配置された少なくとも１つの電極を備え、工程（ｃ１）は、リードの電極と、前記ハウジングの少なくとも１つの電極との間に複数の異なる電場を生成するように、前記電極を選択的に起動して、回転する一組のフェーズド・アンピニング・遠隔電場を与える、請求項１９に記載の方法。
請求項21
工程（ｃ１）は、フェーズド・アンピニング・遠隔電場電気治療の一部として複数の仮想電極分極を生成するように、前記電極を選択的に起動する、請求項１３に記載の方法。
請求項22
工程（ｃ１）は、治療パラメータのセットと、回転する一連の単一非ペーシング除細動ショックを生成する遠隔電場電極構成とを備え、各ショックは、約０．０２〜０．１ジュールのエネルギーを有し、以前のショックとは異なる電極の組み合わせから印加される、請求項１３に記載の方法。
請求項23
心房性不整脈を治療するための方法であって、（ａ）埋め込み型治療発生器と、前記埋め込み型治療発生器に作動可能に接続された少なくとも２つのリードとを備える心房性不整脈治療装置において各リードは患者の心臓の心房に近接して配置されるのに適合した少なくとも２つの電極を有する前記心房性不整脈治療装置を設ける工程と、（ｂ）前記心房性不整脈治療装置を外科的処置中の患者に埋め込むための指示を与える工程と、（ｃ）外科的処置の完了後に心房性不整脈治療装置を構成するための指示を与える工程とを備え、前記指示は、前記心房性不整脈治療装置によって心房性不整脈が検知されると、前記電極の遠隔電場構成によって、患者にフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療を与えるための、治療パラメータのセットによって、前記心房性不整脈治療装置をプログラムするための指示を含み、前記装置は、前記電極間に複数の異なる電場を生成するように電極を選択的に起動して、回転する一組のフェーズド・アンピニング・遠隔電場を与えるようにプログラムされる、方法。
請求項24
前記フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療は、心房性不整脈が検知されると、前記心房性不整脈治療装置によって自動的に与えられる、請求項２３に記載の方法。
請求項25
工程（ｃ）は、初期設定として、前記治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成によって、前記心房性不整脈治療装置がプログラムされるようにすることと、さらにまた、患者内の前記心房性不整脈治療装置の設定を動的に変更する発見的学習アルゴリズムの一部として、前記心房性不整脈治療装置によって用いられるための、治療パラメータの付加的なセットのおよび電極の遠隔電場構成によって、前記心房性不整脈治療装置がプログラムされるようにすることとを含む、請求項２４に記載の方法。
請求項26
前記フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療は、前記心房性不整脈治療装置の手動の起動によって与えられる、請求項２３に記載の方法。
請求項27
前記フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療は、ペーシングパルスより高く、かつ患者の痛覚閾値より低いエネルギーレベルを有する、請求項２３に記載の方法。
請求項28
前記心房性不整脈治療装置内にプログラムされた治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成は、前記装置が埋め込まれた後で患者に完全に意識があるときに、（ａ）治療パラメータの初期セットを有するとともに電極の初期遠隔電場構成によって与えられフェーズド・アンピニング・遠隔電場治療を、心房性不整脈の検知に応答して、前記心房性不整脈治療装置が患者に与える工程と、（ｂ）前記フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療に応答して、患者から痛覚の表示を受け取る工程と、（ｃ）フェーズド・アンピニング・遠隔電場治療に応答して、心房性不整脈の治療の有効性の表示を受け取る工程と、（ｄ）前記痛覚の表示および前記治療の有効性の表示を受け取ることに応答して、前記治療パラメータの初期セットおよび電極の初期遠隔電場構成のうちの少なくとも１つを調整して、心房性不整脈の有効な治療を患者にとって耐えられる痛覚で患者に提供する治療パラメータのセットおよび電極の遠隔電場構成が決定されるまで、工程（ａ）〜（ｃ）を反復する工程とによって、決定される、請求項２３に記載の方法。
請求項29
心房性不整脈の不安定化および停止のための方法であって、（ａ）患者の心房性不整脈を検知する工程と、（ｂ）不整脈の最小周期長を推定する工程と、（ｃ）心室Ｒ波を検知する工程と、（ｄ）検知したＲ波と同期させて、不整脈の１つ以上のサイクル中に遠隔電場心房電気刺激を与える工程と、（ｅ）心房ショックによって心室性細動の誘発を抑制するために、心室受攻期を判定する工程と、（ｆ）異なる埋め込み心房除細動リードを通じて電気ショックを印加し、続いて心房興奮を感知することによって、心房興奮閾値を決定する工程と、（ｇ）患者によって提供される情報を用いるフィードバック回路によって患者の痛覚閾値を決定する工程と、（ｈ）異なる埋め込み心房除細動リードを通じて電気ショックを印加し、続いて、心室興奮を感知することにより、心室遠隔電場興奮閾値を決定する工程と、（ｉ）心房の興奮閾値を上回るエネルギーでいくつかのパルスを順次与えることにより、心房に遠隔電場刺激を与える工程と、埋め込まれたリードの各々における電流は、不整脈の最小周期長未満のレートで与えられることと、（ｆ）不整脈の停止が達成されたかを判定し、達成されていない場合には、より高い振幅の電流および／または異なるリード構成によって、不整脈が停止されるまで、工程（ｉ）を反復する工程とを備える、方法。
請求項30
不整脈の最小周期長の２０％〜９９％の周期長で心房ペーシングを与えることをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
請求項31
請求項１乃至３０に記載の方法に従って、フェーズド・遠隔電場・アンピニング治療を提供するための埋め込み型装置。